Cesare s-a născut într-o frumoasa zi de septembrie a anului 1475, ca fiu al Papei Alexandru al VI-lea şi al amantei acestuia, rafinata curtezană romană, Vannozza dei Cattani. Alături de fraţii lui, Juan, Lucrezia şi Giuffre, Cesare a primit o educaţie aleasă, Rodrigo Borgia, pe atunci un cardinal influent, nepotul favorit al Papei Calixt al III-lea, îngrijindu-se să-i asigure cei mai buni profesori şi să-i ofere condiţii propice pentru învăţătură.

Cesare a învăţat la universităţile din Perugia şi Pisa, dovedind un interes aparte faţă de arhitectură, mai ales faţă de cea militară. Iniţial, Cesare a fost destinat de tatăl său, care îl şi vedea Papa într-o zi, unei cariere ecleziastice. De aceea, prin intervenţia lui Alexandru al VI-lea, tânărul a fost ales arhiepiscop de Valencia, în 1492, şi a primit pălăria de cardinal un an mai târziu, la doar 19 de ani, sfidând toate regulile bisericeşti. Curând, va intra în viaţa politică a Cetăţii Eterne, remarcându-se prin abilitate, inteligenţă, şiretenie şi nu în ultimul rând, printr-o rafinată cruzime.

De asemenea, au curs râuri de cerneală despre presupusa relaţie incestuoasă dintre el şi sora lui Lucrezia, relaţie încurajată de desfrânatul lor părinte, cel care ar fi îndemnat-o chiar pe splendida sa fiică să-şi ofere fecioria fratelui mai mare! Deşi între Cesare şi Lucrezia a existat, într-adevar, o relaţie specială de prietenie, nimic nu ne îndreptăţeşte să credem că a fost vorba şi de legături de natură erotică. Săruturile pe care le schimbau şi care sunt certificate de numeroase mărturii, nu reprezintă o dovadă în acest sens: nu trebuie uitat că în Evul Mediu, sărutul pe gură era foarte uzitat, ca o dovadă de prietenie sinceră, chiar şi între bărbaţi, şi chiar şi între clerici.

În iulie 1497, Cesare a mers la Neapole, ca legat papal, şi l-a încoronat rege pe Ferdinand de Aragon. El ar fi dorit să o ia în căsătorie pe fiica acestuia, Carlotta, dar regele nici nu a vrut să audă de o alianţă cu „un popă, bastard de popă”. În august 1498, el a cerut consistoriului cardinalilor să accepte renunţarea sa la pălăria de cardinal, şi pe 1 octombrie, a pornit spre Franţa, ducând cu el bula papală prin care se anula mariajul regelui Ludovic al XII-lea cu Ioana de Franţa.

Ducând o politică abilă de războaie şi alianţe, Cesare a reuşit să cucerească întreaga provincie Romagna, alipind-o domeniilor papale. El spera să realizeze, într-o primă fază, un stat puternic în centrul peninsulei, după care să unifice Italia.

Venirea la tron a lui Ludovic al XII-lea a însemnat începutul sfârşitului pentru Cesare Borgia. Noul suveran francez nu mai era dispus să scape Italia din mână, cedând-o altcuiva, fie el chiar şi italian. Înţelegând că fiul Papei este un om prea inteligent şi prea mândru ca să dorească unificarea Italiei pentru a o pune sub protecţia franceză, Ludovic al XII-lea i-a retras sprijinul. Iniţiativa aceasta nu a rămas fără urmări; în 1502, mai mulţi condottieri ce luptau în subordinea lui Borgia, au conspirat împotriva lui, încercând să-l asasineze.

Abilul Cesare a înnăbuşit însă acest complot, rămas în istorie drept „revolta de la castelul Magione”, şi i-a prins pe trădători în propria lor capcană: Cesare i-a invitat să petreacă Crăciunul la reşedinţa sa şi, în toiul petrecerii, i-a făcut prizonieri. Doi dintre conspiratori, Vitellozzo Vitelli şi Oliverotto da Fermo, cei mai faimoşi condottieri ai Italiei din acea vreme, au fost spânzuraţi în pivniţele castelului, pe 31 decembrie 1502.

Cariera strălucită a lui Cesare s-a încheiat odată cu moartea Papei Alexandru al VI-lea. Deposedat de toate domeniile, Cesare a plecat mai întâi la Neapole şi de aici în Spania, patria strămoşilor săi. Ludovic al XII-lea al Franţei l-a deposedat de titlul de duce şi de domeniul de Valentinois. Singurul refugiu rămânea curtea regelui Navarrei, unde Cesare a reuşit să fugă din prizonierat, la 25 octombrie 1506.

Pe 12 martie 1507, viteazul şi inteligentul prinţ renascentist sfârşea, răpus de un foc de muschetă, într-o ciocnire minoră cu rebelul conte de Lerin, la Viana, pe teritoriul Navarrei. Luptând pentru o cauză ce-i era cu totul străină, într-un regiment spaniol, sub un nume de împrumut, spre a nu i se cunoaşte adevărata identitate.